Tese

Investigando a especificidade e inibição da principal protease do SARS-CoV-2 e suas variantes (2023)

• Authors:
  • Rocho, Fernanda dos Reis
  • Montanari, Carlos Alberto (Orientador)
• Autor USP: ROCHO, FERNANDA DOS REIS - IQSC
• Unidade: IQSC
• DOI: 10.11606/T.75.2023.tde-29012024-111014
• Subjects: ENZIMAS; ENZIMAS PROTEOLÍTICAS
• Keywords: catepsina L humana; cisteíno proteases; cysteine proteases; human cathepsin L; SARS CoV-2 Mpro; SARS CoV-2 Mpro
• Agências de fomento:
  • Financiamento CAPES
• Language: Português
• Abstract: A protease principal do vírus SARS-CoV-2 (M^[pro]) é um alvo importante no combate à COVID-19, no entanto sua eficácia pode ser prejudicada por mutações virais. A expressão e eficiência catalítica da WT M^[pro] e algumas variantes de preocupação (VOC) foram avaliadas usando SDS-PAGE e cinética enzimática. Foi identificado que diferentes sais cosmotrópicos, especialmente o citrato de sódio, melhora significativamente a atividade catalítica da protease, estabilizando sua forma ativa dimérica. Estudos com as diferentes variantes demonstrou que as mesmas possuem um impacto mínimo no reconhecimento de substratos distintos, sugerindo que diferentes inibidores podem ser eficazes contra todas as variantes. O fato de mutações serem infrequentes na sequência da M^[pro] e não alterarem o sítio ativo da proteína, destaca a sua importância contínua como alvo terapêutico. O Neq1183 (Nirmatrelvir) e inibidores peptídeo miméticos foram testados contra a WT M^[pro] e VOC, e suas respectivas constantes cinéticas foram determinadas. Portanto, por meio da análise de pares moleculares (MMP) e relação estrutura e atividade (SAR), identificou-se que grupos volumosos e aromáticos na posição P2 da molécula influenciam significativamente a afinidade contra a M^[pro]. O Neq1183 também foi estudado usando a técnica de calorimetria de titulação isotérmica (ITC) contra a WT M^[pro], revelando um perfil termodinâmico favorável de interação. Diferentes warheads irreversíveis foram analisadas, apresentandopotencial para o desenvolvimento de sondas baseadas em atividade (ABP). Além disso, considerando o papel da catepsina humana L (hCatL) na COVID-19, a inibição desta CP foi analisada com uma variedade de inibidores covalentes reversíveis, na qual foi identificado que o grupo indol na posição P2 da molécula é importante para atingir alta afinidade e seletividade nesta enzima frente as catepsinas humanas S e B. Logo, este estudo fornece uma compreensão abrangente da especificidade da SARS-CoV-2 M^[pro], oferecendo insights para o desenvolvimento de inibidores
• Imprenta:
  • Publisher place: São Carlos
  • Date published: 2023
• Data da defesa: 07.12.2023

Informações sobre o DOI: 10.11606/T.75.2023.tde-29012024-111014 (Fonte: oaDOI API)
• Este periódico é de acesso aberto
• Este artigo é de acesso aberto
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• Cor do Acesso Aberto: gold
• Licença: cc-by-nc-sa

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How to cite

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• ABNT

  ROCHO, Fernanda dos Reis. Investigando a especificidade e inibição da principal protease do SARS-CoV-2 e suas variantes. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29012024-111014/. Acesso em: 03 jun. 2024.

• APA

  Rocho, F. dos R. (2023). Investigando a especificidade e inibição da principal protease do SARS-CoV-2 e suas variantes (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29012024-111014/

• NLM

  Rocho F dos R. Investigando a especificidade e inibição da principal protease do SARS-CoV-2 e suas variantes [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29012024-111014/

• Vancouver

  Rocho F dos R. Investigando a especificidade e inibição da principal protease do SARS-CoV-2 e suas variantes [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29012024-111014/

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