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Tese

Efeitos deletérios da interferência no ciclo êntero-salivar do nitrato/nitrito sobre o aparelho cardiovascular (2023)

  • Authors:
  • Autor USP: NOGUEIRA, RENATO CORRÊA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-05012024-123507
  • Subjects: METALOPROTEINASES; NITRITOS
  • Keywords: Matrix metalloproteinases; Metaloproteinases de matriz; Nitrito de sódio; Nitrosothiols; Nitrosotióis; Omeprazol; Omeprazole; Sodium nitrite
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: Tese de DoutoradoDOIhttps://doi.org/10.11606/T.17.2023.tde-05012024-123507DocumentoTese de DoutoradoAutorNogueira, Renato Corrêa (Catálogo USP)Nome completoRenato Corrêa NogueiraUnidade da USPFaculdade de Medicina de Ribeirão PretoÁrea do ConhecimentoFarmacologiaData de Defesa2023-09-12ImprentaRibeirão Preto, 2023OrientadorSantos, Jose Eduardo Tanus dos (Catálogo USP) Banca examinadoraSantos, Jose Eduardo Tanus dos (Presidente) Leiria, Luiz Osório Silveira Moreno Junior, Heitor Simões, Marcus Vinícius Título em portuguêsEfeitos deletérios da interferência no ciclo êntero-salivar do nitrato/nitrito sobre o aparelho cardiovascularPalavras-chave em portuguêsMetaloproteinases de matriz Nitrito de sódio Nitrosotióis Omeprazol Resumo em portuguêsO tratamento com nitrito via oral apresenta resultados benéficos para a homeostase cardiovascular em vários acometimentos, entre eles a doença cardíaca isquêmica (DCI). Isso se deve ao fato de que o nitrito participa da via alternativa de formação do óxido nítrico (NO), denominada via nitrato-nitrito-NO. Esta via depende de bactérias orais redutoras de nitrato e do ambiente ácido do estômago, resultando tanto na formação de NO, quanto na de espécies nitrosiladas como S-nitrosotióis, que são potentes agentes nitrosantes capazes de agir como doadores de NO e de nitrosilar proteínas por transnitrosilação. Alguns estudos demonstraram que o tratamento ou a suplementação dietética com nitrito estabelecem um efeito citoprotetor e cardioprotetor contra lesão por isquemia e reperfusão (I/R) no miocárdio, tendo esse efeito ocorrido em consonância com um aumento nos níveis plasmáticos de nitrosotióis, acompanhado por aumento da conversão de nitrito em NO e da nitrosilação de proteínas. Esta proteção se dá de forma independente da enzima óxido nítrico sintase (NOS), a qual compõe a via clássica de formação de NOsugerindo que o efeito protetor ocorra com a participação da via nitrato-nitrito-NO. Nesta via o pH gástrico é um fator determinante, portanto o tratamento com omeprazol, por aumentar o pH e alterar as reações químicas que acontecem no estômago, atenua a formação de S-nitrosotióis e a nitrosilação proteica cardiovascular, fatores que foram demonstrados como importantes para o efeito protetor do nitrito oral na lesão por isquemia/reperfusão. Em vista disto, o objetivo do trabalho foi determinar se o tratamento com omeprazol inibe os aumentos das concentrações circulantes de Snitrosotióis e consequentemente da nitrosação proteica miocárdica após tratamento com nitrito oral, bem como verificar se esta inibição resulta em perda da proteção pelo nitrito contra a disfunção miocárdica e outras alterações bioquímicas induzida pela lesão por I/R miocárdica. Para tal, ratos foram submetidos ao modelo de indução da lesão ou cirurgia fictícia, e foram realizados tratamentos com nitrito de sódio e omeprazol, resultando nos seguintes grupos de tratamento: S+V; S+O; S+Nvo; S+Nip; S+O+Nvo; S+O+Nip; I/R + V; I/R + O; I/R + Nvo; I/R + Nip; I/R + O + Nvo; I/R + O + Nip; onde S representa os animais Sham, I/R representa animais com lesão por isquemia/reperfusão, V representa o tratamento com veículo, O representa o tratamento com omeprazol, enquanto Nvo e Nip representam os tratamentos com nitrito por via oral e intraperitoneal respectivamente. Após a indução de I/R e tratamento, foi realizada uma avaliação funcional da relação Pressão-Volume do ventrículo esquerdo, em seguida, sangue arterial foi coletado e centrifugado (3.000 rpm, 6 minutos, 4°C) e os animais foram eutanasiados com uma supradose intravenosa de cetamina e xilazina (160 mg/kg e 30 mg/kg respectivamente). Por fim, foram coletadas amostras teciduais para os ensaios bioquímicos, onde foi realizada adeterminação da concentração plasmática e cardíaca de nitrito e espécies nitrosiladas, análises in situ de atividade de metaloproteinases de matriz (MMPs) e produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) por DHE, zimografia em gel para avaliar níveis e atividade de MMP-2 e -9, e quantificação de área de infarto. Os resultados funcionais e bioquímicos foram analisados por análise de variância de dois fatores (two way ANOVA) seguida por pós-teste de Bonferroni. Os protocolos de experimentação animal foram aprovados pela comissão de ética do campus da USP de Ribeirão Preto, registrado sob o número de protocolo 243/2019. Os resultados demonstraram que a lesão por I/R reduz alguns parâmetros de funcionalidade cardíaca, bem como aumenta o estresse oxidativo e a atividade MMPs no miocárdio, enquanto o tratamento com nitrito atenua a magnitude destes efeitos bem como diminui a área de infarto. O tratamento com omeprazol diminui o efeito benéfico do nitrito oral sobre os níveis plasmáticos de S-nitrosotióis na lesão por I/R. Este mesmo padrão de resultado foi encontrado na análise de produção de EROs e na atividade de MMPs in situ, onde a administração de nitrito reduz estes parâmetros, enquanto o pré-tratamento com omeprazol inibe tal efeito benéfico do nitrito oral. Em suma, este estudo sugere que o tratamento com omeprazol, por interferir na acidez estomacal e consequentemente, na via nitrato-nitrito-NO, inibe efeitos cardioprotetores providos pelo tratamento com nitrito de sódio via oral na lesão por isquemia/reperfusão
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 12.09.2023
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI
    Informações sobre o DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-05012024-123507 (Fonte: oaDOI API)
    • Este periódico é de acesso aberto
    • Este artigo é de acesso aberto
    • URL de acesso aberto
    • Cor do Acesso Aberto: gold
    • Licença: cc-by-nc-sa
    How to cite
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    • ABNT

      NOGUEIRA, Renato Corrêa. Efeitos deletérios da interferência no ciclo êntero-salivar do nitrato/nitrito sobre o aparelho cardiovascular. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012024-123507/. Acesso em: 29 maio 2024.

    • APA

      Nogueira, R. C. (2023). Efeitos deletérios da interferência no ciclo êntero-salivar do nitrato/nitrito sobre o aparelho cardiovascular (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012024-123507/

    • NLM

      Nogueira RC. Efeitos deletérios da interferência no ciclo êntero-salivar do nitrato/nitrito sobre o aparelho cardiovascular [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012024-123507/

    • Vancouver

      Nogueira RC. Efeitos deletérios da interferência no ciclo êntero-salivar do nitrato/nitrito sobre o aparelho cardiovascular [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012024-123507/

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